Les résultats pourraient conduire à des traitements plus adaptés pour maladie cardiovasculaire.
Les scientifiques du Instituts nationaux de la santé (NIH) ont franchi une étape cruciale dans la compréhension des mécanismes à l’origine de l’accumulation du « mauvais » cholestérol, ou cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), dans l’organisme. Pour la première fois, des chercheurs ont démontré comment la protéine structurelle primaire des LDL interagit avec son récepteur, initiant ainsi le processus d’élimination des LDL de la circulation sanguine. Ils ont également identifié les conséquences des perturbations de ce processus.
Publié dans Natureles résultats améliorent nos connaissances sur la façon dont les LDL contribuent aux maladies cardiaques – la principale cause de décès dans le monde – et pourraient ouvrir la voie à des thérapies réduisant les LDL plus adaptées, telles que les traitements personnalisés par les statines, pour améliorer leur efficacité.
Le lien entre les LDL et les maladies cardiovasculaires
« Les LDL sont l’un des principaux facteurs de maladies cardiovasculaires, qui tuent une personne toutes les 33 secondes. Si vous voulez comprendre votre ennemi, vous voulez savoir à quoi il ressemble », a déclaré Alan Remaley, MD, Ph.D., co-auteur. -auteur principal de l’étude qui dirige le laboratoire de métabolisme des lipoprotéines du National Heart, Lung, and Blood Institute du NIH.
Jusqu’à présent, les scientifiques étaient incapables de visualiser la structure des LDL, en particulier ce qui se passe lorsqu’elles se lient à leur récepteur, une protéine connue sous le nom de LDLR. En règle générale, lorsque les LDL se lient aux LDLR, le processus d’élimination des LDL du sang commence. Mais des mutations génétiques peuvent empêcher ce travail, provoquant une accumulation de LDL dans le sang et leur dépôt dans les artères sous forme de plaque, ce qui peut conduire à l’athérosclérose, un précurseur des maladies cardiaques.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont pu utiliser une technologie haut de gamme pour avoir une idée de ce qui se passe à une étape critique de ce processus et voir les LDL sous un nouveau jour.
« Les LDL sont énormes et varient en taille, ce qui les rend très complexes », a expliqué Joseph Marcotrigiano, Ph.D., chef de la section de virologie structurale du laboratoire des maladies infectieuses de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses du NIH et co-auteur principal. sur l’étude. « Personne n’est jamais parvenu à la résolution que nous avons. Nous avons pu voir tellement de détails et commencer à comprendre comment cela fonctionne dans le corps.
Les techniques avancées révèlent de nouvelles informations
Grâce à une technique d’imagerie avancée appelée cryomicroscopie électronique, les chercheurs ont pu voir l’intégralité de la protéine structurelle du LDL lorsqu’elle est liée au LDLR. Ensuite, grâce à un logiciel de prédiction des protéines basé sur l’intelligence artificielle, ils ont pu modéliser la structure et localiser les mutations génétiques connues qui entraînent une augmentation du LDL. Les développeurs du logiciel, qui n’ont pas participé à l’étude, ont récemment reçu le prix Nobel de chimie 2024.
Les chercheurs ont découvert que bon nombre des mutations cartographiées à l’emplacement de connexion des LDL et LDLR étaient associées à une maladie héréditaire appelée hypercholestérolémie familiale (FH). L’HF est caractérisée par des défauts dans la façon dont l’organisme absorbe les LDL dans ses cellules, et les personnes qui en sont atteintes ont des niveaux extrêmement élevés de LDL et peuvent avoir des crises cardiaques à un très jeune âge. Ils ont constaté que les variantes associées à la FH avaient tendance à se regrouper dans des régions particulières sur les LDL.
Les résultats de l’étude pourraient ouvrir de nouvelles voies pour développer des thérapies ciblées visant à corriger ces types d’interactions dysfonctionnelles provoquées par des mutations. Mais, tout aussi important, ont déclaré les chercheurs, ils pourraient également aider les personnes qui ne présentent pas de mutations génétiques, mais qui ont un taux de cholestérol élevé et qui prennent des statines, qui réduisent le LDL en augmentant le LDLR dans les cellules. En sachant précisément où et comment le LDLR se lie au LDL, les chercheurs affirment qu’ils pourraient désormais cibler ces points de connexion pour concevoir de nouveaux médicaments permettant de réduire le LDL présent dans le sang.
Référence : « Structure de l’apolipoprotéine B100 liée au récepteur des lipoprotéines de faible densité » par Mart Reimund, Altaira D. Dearborn, Giorgio Graziano, Haotian Lei, Anthony M. Ciancone, Ashish Kumar, Ronald Holewinski, Edward B. Neufeld, Francis J. O’Reilly, Alan T. Remaley et Joseph Marcotrigiano, 11 décembre 2024, Nature.
DOI : 10.1038/s41586-024-08223-0
Ce travail a été soutenu par les programmes de recherche intra-muros du National Heart, Lung, and Blood Institute, de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, du National Cancer Institute et du programme High-Value Datasets du NIH Office of Data Science Strategy.
