La dynamique de la mitophagie change avec l’âge, en particulier au cours de la quarantaine, influençant la santé cérébrale et le vieillissement. Ces résultats offrent des pistes pour développer des thérapies contre les maladies neurodégénératives.
Les mitochondries, souvent appelées les centrales électriques de nos cellules, jouent un rôle essentiel dans le maintien de la santé cellulaire. Lorsqu’ils sont endommagés, ces organites sont éliminés grâce à un processus de recyclage appelé mitophagie, essentiel au bon fonctionnement des cellules à vie longue, notamment dans le cerveau. Une mitophagie altérée a été fortement liée à des troubles neurodégénératifs tels que Alzheimer et la maladie de Parkinson, soulignant son importance en tant que cible pour la découverte de médicaments et les progrès thérapeutiques.
Une nouvelle recherche du laboratoire McWilliams de l’Université d’Helsinki, dirigée par la doctorante Anna Rappe, MSc, révèle un paysage changeant et inattendu de la mitophagie dans différents types de cellules cérébrales au cours du processus de vieillissement.
Par exemple, les niveaux de mitophagie ont augmenté dans une région spécialisée du cerveau de souris responsable du mouvement à mesure que les animaux vieillissaient, tandis que dans les cellules cérébrales liées à la mémoire, la mitophagie a d’abord augmenté puis fortement diminué avec la vieillesse. Ces résultats identifient la quarantaine comme un point d’inflexion clé pour un vieillissement cérébral sain, offrant ainsi de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires qui soutiennent le fonctionnement cérébral des mammifères.
Une autre découverte clé de l’étude est que certains lysosomes, les structures responsables de la décomposition des déchets cellulaires, perdent de l’acidité à mesure que le cerveau vieillit. Cette observation passionnante est parallèle aux changements observés dans les modèles de la maladie d’Alzheimer, suggérant que les processus observés lors du vieillissement normal pourraient être exacerbés dans le développement de maladies neurodégénératives. Les résultats remettent en question les hypothèses antérieures selon lesquelles la mitophagie diminue simplement avec l’âge dans tous les domaines. espècesmontrant que chez les mammifères à vie plus longue, ce processus de recyclage spécial est beaucoup plus dynamique et complexe.
Des études antérieures, utilisant souvent des modèles à courte durée de vie comme la levure et les vers, suggéraient que les niveaux de mitophagie diminuaient au cours de la vie, ce qui en faisait une caractéristique du vieillissement. Cependant, l’étude de ce processus dans le cerveau des mammifères vieillissants s’est avérée difficile en raison de la complexité du tissu cérébral et des limites des méthodes de recherche traditionnelles. Ce n’est que récemment que les outils nécessaires pour suivre la mitophagie dans différents tissus et organes chez les mammifères sont devenus disponibles. Le laboratoire McWilliams a utilisé des outils de pointe en génétique de la souris, en optobiologie, en neurosciences et en imagerie avancée pour suivre la mitophagie au fil du temps dans différents types de cellules cérébrales. Leurs résultats soulignent l’importance de développer de nouvelles perspectives lors de l’étude du vieillissement cérébral chez les espèces à vie plus longue, la quarantaine apparaissant comme une période critique pour préserver la fonction cérébrale.
Implications pour comprendre le vieillissement cérébral en matière de santé et de maladie
Le professeur agrégé Thomas McWilliams, qui a supervisé l’étude, a contextualisé ces résultats : « Il ne fait aucun doute que la mitophagie diminue chez les espèces à durée de vie plus courte. Bien que nous partagions des gènes et des mécanismes importants, les tissus des mammifères à plus longue durée de vie ont évolué sous des pressions distinctes pour relever différents défis. Nos travaux révèlent que la mitophagie est très dynamique dans le cerveau vieillissant de la souris et suggèrent que la quarantaine est une période cruciale pour la santé du cerveau des mammifères.
Il a ajouté que même si le domaine a fait des progrès dans la compréhension des maladies neurodégénératives, le taux d’échec élevé des thérapies actuelles souligne la nécessité de nouvelles approches.
« Il reste encore beaucoup à faire, mais nous sommes enthousiasmés par ces nouvelles découvertes qui remodèlent notre compréhension du vieillissement cérébral. Avec nos collaborateurs cliniques, nous nous engageons à faire progresser cette recherche vers des applications davantage centrées sur l’humain. Nous espérons que nos résultats actuels donneront aux entreprises et aux chercheurs translationnels une feuille de route précieuse pour aider à accélérer le développement de nouveaux traitements contre les maladies cérébrales.
Référence : « Le profilage longitudinal de l’autophagie du cerveau des mammifères révèle une mitophagie soutenue tout au long du vieillissement en bonne santé » par Anna Rappe, Helena A Vihinen, Fumi Suomi, Antti J Hassinen, Homa Ehsan, Eija S Jokitalo et Thomas G Mc Williams, 4 octobre 2024, La revue EMBO.
DOI : 10.1038/s44318-024-00241-y
L’étude a été bien accueillie à l’échelle internationale, Anna Rappe ayant remporté des prix lors de plusieurs réunions, notamment la conférence 2024 de la Nordic Autophagy Society (le prix de la meilleure affiche de l’EMBO Journal, Islande), le symposium Anatomici Fenniae 2024 (meilleur prix conjoint – Helsinki, Finlande), et auparavant au Forum FENS 2022 (Paris, FR) — la plus grande conférence européenne sur les neurosciences, lorsque ces travaux ont débuté pendant son MSc au laboratoire McWilliams (prix de la meilleure affiche). Plus tôt cette année, McWilliams a reçu 1,12 million d’euros de la Fondation Jane et Aatos Erkko pour mener d’autres recherches révolutionnaires sur les mécanismes de l’autophagie spécifiques à l’homme.
L’étude a été dirigée par le professeur agrégé Thomas McWilliams et son équipe de l’Université d’Helsinki, avec d’importantes contributions collaboratives du Dr Helena Vihinen et du Dr Eija Jokitalo de l’unité de microscopie électronique HiLIFE et du Dr Antti Hassinen de l’unité FIMM HCA.