UNL’hôpital de recherche pour enfants de Jude à Memphis, Tennessee, un essai clinique inhabituel est en cours qui, en cas de succès, pourrait avoir des ramifications plus larges pour le vaste domaine des maladies chroniques liées à l’âge. À première vue, les survivants du cancer infantile peuvent sembler être une population inhabituelle dans laquelle étudier le vieillissement, mais comme l’explique Greg Armstrong, principal de l’étude sur la survie du cancer de St Jude, nous savons maintenant qu’ils représentent un groupe de personnes qui vieillissent inhabituellement rapidement rapidement rapidement rapidement rapidement .
Car tandis que les chimiothérapies et les radiothérapies modernes sont devenus de plus en plus efficace Pour guérir les cancers de l’enfance, cela a un coût élevé, en raison de l’impact corrosif d’un tel traitement sur le corps de ces enfants, ce qui devient plus apparent lorsqu’ils atteignent l’âge moyen.
«De ces enfants, 85% vont battre leur cancer, mais c’est une victoire à un coût», explique Armstrong. «Nous savons que ces enfants auront raccourci la durée de vie. Ils meurent souvent jeunes de maladies chroniques comme les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux ou les cancers secondaires qui se présentent beaucoup plus tôt. Et nous avons découvert il y a environ dix ans que c’est parce qu’ils vieillissent beaucoup plus rapidement que leur âge chronologique. »
En particulier, cela se reflète non seulement dans leur biologie, mais en fragilité physique. Quand Kirsten Ness, physiothérapeute et épidémiologiste clinique à St Jude, évalué un groupe de survivants du cancer infantile Âgés de 24 à 41 ans, elle a noté que lorsqu’il s’agissait de la fonction cardiaque, de la flexibilité, de la capacité respiratoire et de l’amplitude des mouvements, ils ressemblaient aux personnes plus âgées. «Nous avons montré qu’à 30 ans, ils ont une fragilité physiologique qui ressemble aux gens dans les années 70 et 80, et cela empire avec le temps», explique Ness.
La cause sous-jacente de ceci est la sénescence, un état dans lequel les cellules cessent de continuer à diviser comme normales, mais à la place simplement s’attarder, refusant de mourir. En raison de cette qualité, les cellules sénescentes ont parfois été décrites comme des «cellules zombies» et elles sont maintenant considérées comme une force motrice et un reflet du vieillissement. Au cours d’une vie, notre corps entraîne des quantités croissantes de dommages qui, à leur tour, font que bon nombre de nos cellules, distribuées dans tout le corps, deviennent plus susceptibles de devenir sénescentes.
Pour les survivants du cancer infantile, il semble Que la conséquence de subir de tels traitements radicaux à un jeune âge les laisse avec des populations anormalement importantes de cellules sénescentes, ce qui prendrait normalement des décennies à s’accumuler. Ness explique que cela entraîne une perte de fonction et un risque de maladie, et pas seulement parce que les cellules sénescentes cessent de fonctionner comme elles le feraient normalement. Les cellules sénescentes génèrent également un flux de molécules inflammatoires, quelque chose de connu sous le nom de phénotype sécrétion associé à la sénescence (Sasp). «Si nous examinons les données de nos survivants du cancer infantile, nous pouvons voir qu’ils ont cette inflammation de bas grade», explique Ness. « Et donc ils ne se sentent pas bien, ils ne bougent pas très bien. »
Au cours de la dernière décennie, l’intérêt s’est régulièrement développé dans une classe de médicaments appelés sénolytiques, ainsi appelés parce qu’ils se sont révélés capables d’éliminer les cellules sénescentes chez la souris en désactivant certaines voies, ce qui les faisait s’auto-destructeur. L’un des sénolytiques les plus étudiés est en fait un médicament de chimiothérapie appelé dasatinib, tandis que d’autres incluent les produits chimiques naturels quercétine et la fisetine, qui se trouvent dans divers fruits et légumes.
Maintenant, Armstrong mène un procès sur 50 à 60 survivants du cancer infantile avec des signes de fragilité, ainsi que des marqueurs sanguins qui indiquent une quantité importante de sénescence. Âgés d’environ 40 ans, en moyenne, les participants recevront des doses orales de dasatinib et de quercétine, ou de fisétine, pour voir s’il peut améliorer leur fonction physique au cours de six mois. Ces personnes seront ensuite suivies tous les cinq ans pour évaluer si ce traitement peut aider à prolonger leur espérance de vie.
Pour les chercheurs dans le vieillissement du monde entier, ces données représentent une première étape provisoire pour indiquer si les sénolytiques pourraient un jour être utilisés comme moyen de prolonger une durée de vie saine chez toutes les personnes âgées.
UNt Septembre British Society for Research on Aging Conference, Johannes Grillari, directeur du Ludwig Boltzmann Institute for Traumatology de Vienne, a discuté de l’avenir de la Senolytique devant un public intrigué de gérontologues.
Comme Grillari a expliqué, alors que les scientifiques continuent d’évaluer le profil de sécurité à long terme de ces médicaments, ils seront principalement utilisés dans les essais de patients atteints de maladies avancées, où l’accumulation de cellules sénescentes est considérée comme un facteur contributif significatif.
« Tout dépend du rapport risque-avantage, et si vous envisagez de les donner à des individus en bonne santé, le risque doit être proche de zéro », a déclaré plus tard Grillet Observateur. «Mais la promesse est que ces cellules semblent être un dénominateur courant dans chaque maladie associée à l’âge qui a jamais été examinée: maladies cardiovasculaires, maladies neurodégénératives, maladies musculo-squelettiques, fibrose pulmonaire, maladie rénale chronique, vous l’appelez. Et si nous utilisons les sénolytiques, nous voyons que l’inflammation disparaît et que la capacité de régénération des tissus environnantes est restaurée – eh bien, au moins si vous êtes une souris. »
Sur la base de dizaines d’études précliniques dans lesquelles les rongeurs ont été manipulés pour développer diverses maladies chroniques avant d’être guéri, les séolytiques commencent maintenant à atteindre les humains. Jusqu’à présent, les données sont limitées mais des essais cliniques sont en cours pour voir si le dasatinib et la quercétine peuvent moduler la progression de la maladie chez les patients Dans les premiers stades de la maladie d’Alzheimer, tandis que cette même combinaison s’est précédemment démontrée alléger un certain dysfonctionnement physique chez les personnes atteintes d’une maladie pulmonaire chronique.
Grillari – qui est également co-fondateur de Rockfish Bio, une entreprise qui a développé sa propre sénolytique – espère maintenant lancer des essais dans d’autres États pathologiques, ainsi que l’utilisation du sénolytique de l’entreprise pour tenter de rajeunir les organes des donateurs plus âgés. Alors que le NHS dit qu’il n’y a pas de limite d’âge pour devenir donneur d’organes, La recherche a précédemment montré Le fait que les bénéficiaires d’organes donnés par les plus de 60 ans ont tendance à avoir de moins bons résultats car l’organe est plus susceptible d’avoir des dommages existants, tandis que le taux de rejet est également beaucoup plus élevé.
«Il y a eu une étude dans les années 2000 qui a montré que plus vous avez de cellules sénescentes dans un organe de transplantation humaine, plus le résultat de la transplantation est pire», explique Grillela. «Parce que les cellules sénescentes sont pro-inflammatoires, elles attaquent le système immunitaire des receveurs et semblent attaquer l’organe donneur plus fréquemment. L’espoir est que les Senolytiques peuvent aider, car les organes de greffe de rein, par exemple, sont si rares. »
Tout cela fournira davantage de données sur la sécurité et l’efficacité de diverses séolytiques, tandis que de nombreuses études continuent de se concentrer sur leur bénéfice potentiel chez des personnes relativement jeunes atteintes d’une maladie avancée. Les agences gouvernementales néerlandaises financent un procès Lorsque le dasatinib et la quercétine seront offerts aux patients âgés de 18 à 65 Pour fonctionner. Selon Stijn Meijnikman, un médecin gastro-entérologie et hépatologie menant le procès, l’espoir est que l’élimination de ces cellules permettra au foie de se réparer.
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«Chez les souris, vous voyez que si vous vous débarrassez des cellules sénescentes, vous vous débarrassez de la fibrose», explique Meijnikman. «Nous cherchons donc à en voir des indications chez l’homme. C’est un essai très court, mais nous espérons que la perturbation brièvement des voies qui permettent aux cellules sénescentes permettent de leur permettre d’être nettoyées par le système immunitaire. »
La communauté plus large des scientifiques et des investisseurs de la longévité reste intriguée quant à savoir si ces médicaments peuvent finalement aider à inverser certains des signes du vieillissement au milieu à la vie plus tard, et peut-être même à prolonger la durée de vie humaine.
«De plus en plus de gens se familiarisent avec le concept de cellules sénescentes et comment vous pouvez peut-être influencer positivement cela», explique Marc Bernegger, fondateur de Longevity Investors, un réseau de financement.
GLançant sur une photo que Grillari s’arrête sur l’appel de nos équipes, il est facile de comprendre l’excitation. Il montre une souris âgée de 34 mois – équivalente à 90 dans les années humaines – son amincissement en fourrure et son gris. « Tout comme nous, ils obtiennent des patchs chauves à mesure qu’ils vieillissent », rit Grillela.
Dans une autre image, après avoir été traitée avec un sénolytique, la même souris semble visiblement plus jeune. Sa fourrure a repris et retrouvé sa pigmentation d’origine. Si un tel médicament devait obtenir des résultats similaires chez l’homme, ce serait sans aucun doute un blockbuster.
Mais beaucoup exhortent la prudence. Le professeur Tohru Minamino de l’Université Juntendo au Japon, qui a étudié la sénescence cellulaire pendant deux décennies, souligne que certaines cellules sénescentes sont bénéfiques pour notre corps, jouant un rôle important dans des fonctions physiologiques clés telles que la guérison des plaies. Le simple fait de nettoyer tout pourrait avoir des conséquences négatives à long terme.
Minamino pense qu’il peut avoir la réponse. En 2021, lui et ses collègues dévoilé un «vaccin vieillissant» qui utilise une protéine appelée GPNMB pour éliminer sélectivement les cellules sénescentes qui contribuent à l’inflammation. «Nous essayons de cibler spécifiquement les méchants», dit-il.
Encore une fois, il a été démontré que cela fonctionne remarquablement bien chez la souris, avec des rongeurs plus âgés montrant moins de déficiences fonctionnelles après avoir reçu le vaccin et vivant beaucoup plus longtemps. Minamino espère maintenant développer cela comme un vaccin de style ARN, similaire au JAB Covid, qui forme le système immunitaire pour éliminer les cellules sénescentes inflammatoires et pourrait être utilisé chez les patients atteints d’Alzheimer, une maladie pulmonaire chronique ou une fragilité.
«L’un des défis en ce moment est que nous n’avons pas de bons outils particulièrement bons pour estimer le nombre de cellules sénescentes dans le corps humain et la mesure dans laquelle cela change avec le traitement», explique Minamino. « Mais si nous pouvons développer de meilleurs systèmes d’imagerie pour mesurer comment ces cellules s’accumulent, vous pouvez envisager un avenir où cela pourrait faire partie d’un contrôle médical annuel. »
En fin de compte, les chercheurs avertissent que les cellules sénescentes ne sont encore qu’une seule pièce du puzzle vieillissant. Comme Meijnikman le souligne quand je me demande si les Senolytiques pourraient être utilisés pour raviver les foies des enfants de 80 ans, qui ont été altérés par des décennies de consommation d’alcool ou une mauvaise alimentation, il ne s’agit pas seulement de nettoyer la sénescence.
«Votre corps doit encore avoir la capacité de se régénérer», dit-il. «Il y a toujours une question ouverte sur ce qui se passerait si nous nous débarrassions des cellules sénescentes, mais il n’y a pas de réservoir de nouvelles cellules pour les remplacer car vos cellules souches ne fonctionnent plus. Nous allons évoluer de cette façon à l’avenir, en traitant de plus en plus de personnes âgées, mais pour l’instant, nous devons d’abord recueillir plus de preuves que les Senolytiques peuvent vraiment fonctionner chez l’homme. »
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