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Découverte de nouvelles signatures moléculaires pour la maladie d’Alzheimer

Résumé: Les chercheurs ont identifié des signatures moléculaires uniques du dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique dans la maladie d’Alzheimer. Ils ont découvert une communication altérée entre les cellules vasculaires cérébrales médiée par les molécules VEGFA et SMAD3. Ces découvertes pourraient conduire à de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et à de nouvelles options de traitement pour la maladie d’Alzheimer.

Faits marquants:

  1. VEGFA et SMAD3 jouent un rôle crucial dans l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
  2. Des échantillons de la maladie d’Alzheimer ont montré une communication cellulaire perturbée dans les cellules vasculaires cérébrales.
  3. Des taux sanguins plus élevés de SMAD3 sont corrélés à de meilleurs résultats pour la maladie d’Alzheimer.

Source: Clinique Mayo

La barrière hémato-encéphalique – un réseau de vaisseaux sanguins et de tissus qui nourrit et protège le cerveau des substances nocives circulant dans le sang – est perturbée dans la maladie d’Alzheimer.

Aujourd’hui, les chercheurs de la Mayo Clinic et leurs collaborateurs ont découvert des signatures moléculaires uniques du dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique qui pourraient ouvrir la voie à de nouvelles façons de diagnostiquer et de traiter la maladie.

Leurs conclusions sont publiées dans Nature Communications.

Cela montre l'ADN.
Le traitement VEGFA a entraîné une baisse des niveaux de SMAD3 dans les péricytes cérébraux, indiquant une interaction entre ces molécules. Crédit : Neuroscience News

« Ces signatures ont un fort potentiel pour devenir de nouveaux biomarqueurs capturant les changements cérébraux liés à la maladie d’Alzheimer », déclare l’auteur principal Nilüfer Ertekin-Taner, MD, Ph.D., président du département de neurosciences de la clinique Mayo et responsable du département de génétique de la maladie d’Alzheimer. Laboratoire des maladies et des endophénotypes de la Mayo Clinic en Floride.

Pour mener l’étude, l’équipe de recherche a analysé des tissus cérébraux humains provenant de la banque de cerveaux de la Mayo Clinic, ainsi que des ensembles de données publiés et des échantillons de tissus cérébraux provenant d’institutions collaboratrices. La cohorte de l’étude comprenait des échantillons de tissus cérébraux de 12 patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de 12 patients sains sans maladie d’Alzheimer confirmée.

Tous les participants avaient fait don de leurs tissus à la science. À l’aide de ces données et d’ensembles de données externes, l’équipe a analysé des milliers de cellules dans plus de six régions du cerveau, ce qui en fait l’une des études les plus rigoureuses sur la barrière hémato-encéphalique dans la maladie d’Alzheimer à ce jour, selon les chercheurs.

Ils se sont concentrés sur les cellules vasculaires cérébrales, qui constituent une petite partie des types de cellules du cerveau, pour examiner les changements moléculaires associés à la maladie d’Alzheimer. En particulier, ils ont examiné deux types de cellules qui jouent un rôle important dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique : les péricytes, les gardiens du cerveau qui maintiennent l’intégrité des vaisseaux sanguins, et leurs cellules de soutien appelées astrocytes, pour déterminer si et comment ils interagissent.

Ils ont découvert que les échantillons de patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentaient une communication altérée entre ces cellules, médiée par une paire de molécules appelées VEGFA, qui stimule la croissance des vaisseaux sanguins, et SMAD3, qui joue un rôle clé dans les réponses cellulaires à l’environnement externe. En utilisant des modèles cellulaires et de poisson zèbre, les chercheurs ont validé leur découverte selon laquelle des niveaux accrus de VEGFA conduisent à des niveaux plus faibles de SMAD3 dans le cerveau.

L’équipe a utilisé des cellules souches provenant d’échantillons de sang et de peau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de ceux du groupe témoin. Ils ont traité les cellules avec du VEGFA pour voir comment cela affectait les niveaux de SMAD3 et la santé vasculaire globale. Le traitement au VEGFA a provoqué une baisse des niveaux de SMAD3 dans les péricytes cérébraux, indiquant une interaction entre ces molécules.

Selon les chercheurs, les donneurs présentant des taux sanguins de SMAD3 plus élevés présentaient moins de dommages vasculaires et de meilleurs résultats liés à la maladie d’Alzheimer. L’équipe affirme que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l’impact des niveaux de SMAD3 dans le cerveau sur les niveaux de SMAD3 dans le sang.

Les chercheurs prévoient d’étudier plus en détail la molécule SMAD3 et ses conséquences vasculaires et neurodégénératives pour la maladie d’Alzheimer et de rechercher également d’autres molécules potentiellement impliquées dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique.

Cette recherche fait partie d’une subvention fédérale destinée à soutenir des projets visant à identifier des cibles pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. L’étude a été financée en partie par les National Institutes of Health, le National Institute on Aging, l’Alzheimer’s Association Zenith Fellows Award et le Mayo Clinic Center for Regenerative Biotherapeutics.

À propos de cette actualité sur la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Auteur: Megan Luihn
Source: Clinique Mayo
Contact: Megan Luihn – Clinique Mayo
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
«Les perturbations transcriptionnelles gliococciques dans la maladie d’Alzheimer révèlent les mécanismes moléculaires du dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique » par Nilüfer Ertekin-Taner et al. Communications naturelles


Abstrait

Les perturbations transcriptionnelles gliovasculaires dans la maladie d’Alzheimer révèlent les mécanismes moléculaires du dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique

Pour découvrir les changements moléculaires sous-jacents au dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique dans la maladie d’Alzheimer, nous avons effectué un séquençage d’ARN à noyau unique dans 24 cerveaux témoins et atteints de la maladie d’Alzheimer et nous nous sommes concentrés sur les amas vasculaires et d’astrocytes en tant que principaux types de cellules de l’unité gliovasculaire de la barrière hémato-encéphalique.

La majorité des changements transcriptionnels vasculaires se sont produits dans les péricytes. Parmi les cibles moléculaires vasculaires censées interagir avec les ligands astrocytaires, SMAD3régulée à la hausse dans les péricytes de la maladie d’Alzheimer, possède le plus grand nombre de ligands, notamment VEGFArégulée négativement dans les astrocytes de la maladie d’Alzheimer.

Nous avons validé ces résultats avec des ensembles de données externes comprenant 4 730 noyaux de péricytes et 150 664 noyaux d’astrocytes. Sang SMAD3 Les niveaux sont associés aux résultats de neuroimagerie liés à la maladie d’Alzheimer. Nous avons déterminé des relations inverses entre le SMAD3 péricytaire et le VEGFA astrocytaire dans les modèles iPSC humains et de poisson zèbre.

Ici, nous détectons de vastes changements du transcriptome dans la maladie d’Alzheimer au niveau de l’unité gliovasculaire, en donnant la priorité aux péricytes perturbés SMAD3-astrocytaire VEGFA interactions et validez-les dans des modèles inter-espèces pour fournir un mécanisme moléculaire de désintégration de la barrière hémato-encéphalique dans la maladie d’Alzheimer.


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