CRISPR-on, CRISPR-off: une nouvelle technique d’édition génique révolutionnaire est entièrement réversible

La nouvelle technologie d’édition de gènes, développée par Jonathan Weissman, membre de l’Institut Whitehead et Luke Gilbert, professeur adjoint à l’Université de Californie à San Francisco, s’appelle CRISPRoff.

Il est capable de contrôler un gène avec une précision semblable à celle d’un laser, tout en laissant le brin plus large d’ADN inchangé. En outre, les modifications sont non seulement suffisamment stables pour être héritées à travers des centaines de divisions cellulaires, mais sont également entièrement réversibles.

«Nous pouvons faire cela pour plusieurs gènes en même temps sans aucun dommage à l’ADN, avec une grande homogénéité et d’une manière qui peut être inversée. C’est un excellent outil pour contrôler l’expression des gènes », déclare Weissman.

La mise à niveau significative de la technologie CRISPR-Cas9 est partiellement financée par la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) et est en cours de développement depuis plus de quatre ans.

«CRISPRoff fonctionne enfin comme prévu dans un esprit de science-fiction», déclare le co-auteur principal Gilbert. «C’est excitant de voir que cela fonctionne si bien dans la pratique.»

La technologie CRISPR originale utilise la protéine de coupure d’ADN appelée Cas9 qui peut cibler des gènes spécifiques dans les cellules humaines et couper le brin d’ADN, qui se répare ensuite une fois le gène requis retiré. Ce processus est cependant permanent et repose sur les mécanismes de réparation de la cellule pour ranger les choses par la suite, ce qui peut entraîner des résultats supplémentaires désordonnés et indésirables.

Les chercheurs ont vu une opportunité dans laquelle les gènes pourraient être réduits au silence ou activés en fonction de modifications chimiques du brin d’ADN, sans aucun changement radical et permanent.

La nouvelle technologie CRISPRoff permet aux scientifiques d’écrire un programme génétique qui peut être mémorisé et répliqué indéfiniment par la cellule, en faisant taire ou en activant divers gènes, à travers de nombreuses divisions cellulaires, dans une méthode qui, selon eux, est plus sûre et plus efficace que le CRISPR original.

Le silençage génique repose généralement sur un processus connu sous le nom de méthylation et fonctionne en ajoutant des étiquettes chimiques à certaines zones du brin d’ADN. Les chercheurs de CRISPRoff ont créé une minuscule machine à protéines qui peut coller des groupes méthyle sur les zones requises du brin d’ADN, les «faisant taire».

Lorsqu’ils souhaitent réactiver les gènes spécifiques, ils administrent des enzymes qui éliminent ces groupes méthyle, selon une méthode qu’ils appellent naturellement CRISPRon.

Dans des tests sur des cellules souches pluripotentes, qui peuvent se transformer en n’importe quel type de cellule souhaité, les chercheurs ont réussi à faire taire presque entièrement l’expression de la protéine Tau qui est fortement impliquée dans l’apparition de la maladie d’Alzheimer.

«Ce que nous avons montré, c’est qu’il s’agit d’une stratégie viable pour faire taire Tau et empêcher que cette protéine ne soit exprimée», dit Weissman, ajoutant que les moyens de transmettre cela à un humain adulte n’ont pas encore été pleinement développés, mais cela semble prometteur. .

Ils ont comparé le potentiel de délivrabilité de CRISPRoff chez un être humain à la technologie ARN nouvellement développée qui constitue la base des vaccins contre les coronavirus Moderna et BioNTech, mais leur technique d’édition de gènes devra subir des tests beaucoup plus rigoureux avant même de pouvoir commencer. essais cliniques sur des hôtes humains.

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