Cellules épithéliales intestinales et agents pathogènes opportunistes dans la maladie cœliaque

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Les cellules épithéliales intestinales expriment les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II

La maladie cœliaque touche environ 1 % de la population mondiale et est une maladie à médiation immunitaire provoquée par le gluten chez des individus génétiquement prédisposés. La maladie se caractérise par des lésions de la muqueuse de l’intestin grêle, avec un émoussement des villosités et une infiltration de cellules immunitaires. La réponse immunitaire persistante est dirigée contre les peptides du gluten et nécessite que les individus soient porteurs des allèles HLA-DQ2.5 et/ou -DQ8. Le seul traitement actuellement disponible pour la maladie cœliaque est un régime strict sans gluten à vie, qui est très restrictif et pas toujours efficace.

Dans la maladie cœliaque, les cellules présentatrices d’antigènes (APC) professionnelles, telles que les cellules dendritiques, les cellules B et les plasmocytes, expriment des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II codées par les allèles HLA-DQ2 ou -DQ8, qui se lient aux peptides de gluten désamidés et les présentent au CD4⁺ Les lymphocytes T dans la lamina propria de l’intestin^1,2Étant donné que les cellules épithéliales intestinales (CEI) constituent la première ligne de cellules en contact avec le contenu luminal de l’intestin, on soupçonne depuis longtemps qu’elles pourraient, dans certaines circonstances, jouer un rôle de présentation d’antigènes.

Des études antérieures ont indiqué que Les IEC peuvent exprimer de manière constitutive les molécules du CMH de classe II, qui sont régulées à la hausse dans des conditions pro-inflammatoires^3-5. Si les IEC peuvent fonctionner comme des APC dans la maladie cœliaque, en présentant des peptides de gluten aux CD4 sous-jacents⁺ Les cellules T via les molécules MHC de classe II restent floues. Cette étude a démontré une expression élevée du MHC de classe II dans les cellules épithéliales des biopsies duodénales de patients atteints de maladie cœliaque active par rapport à ceux atteints de maladie cœliaque traités avec un régime sans gluten, ce qui implique que l’activité de la maladie est associée à l’expression épithéliale du CMH de classe II. L’étude a également confirmé que la molécule HLA-DQ du CMH de classe II, qui est associée à la maladie cœliaque (DQ2 et/ou DQ8), est exprimée dans les biopsies de patients atteints de la maladie cœliaque.⁶.

L’implication des cellules épithéliales intestinales dans la présentation des peptides du gluten au CD4⁺ Les lymphocytes T ouvrent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans la maladie cœliaque

Le rôle des IEC dans l’activation du CD4⁺ Les cellules T sont difficiles à déchiffrer dans les biopsies humaines, car l’activation des cellules immunitaires pourrait provenir de l’épithélium ou des APC professionnelles très connues dans le tissu. Par conséquent, une équipe multidisciplinaire d’ingénieurs et de chercheurs en sciences de la santé de l’Université McMaster, au Canada, en collaboration avec des chercheurs d’Argentine, d’Australie et des États-Unis, a développé une ex vivo Modèle d’« épithélium intestinal isolé » sous forme de « monocouches organoïdes humanisées ».

L’épithélium a été « humanisé » car il a été dérivé de l’intestin grêle de souris transgéniques exprimant l’allèle de risque de maladie cœliaque : DQ2.5, fournissant un modèle contrôlé pour étudier un rôle spécifique de l’IEC dans la maladie cœliaque. Cette monocouche organoïde exprimant uniquement « DQ2 » a régulé à la hausse ce type de MHC de classe II après l’application de divers stimuli inflammatoires. Plus important encore, lorsque la monocouche organoïde a été exposée au gluten et au CD4⁺ Des cellules T ont ensuite été ajoutées au système, ces cellules immunitaires ont proliféré et libéré des cytokines pro-inflammatoiresqui sont impliqués dans la maladie cœliaque⁶.

« Ces résultats révèlent un nouveau rôle pour les IEC dans la réponse immunitaire dans la maladie cœliaque, remettant en cause l’idée traditionnelle selon laquelle la présentation de l’antigène du gluten est limitée aux APC professionnelles à l’intérieur du tissu intestinal », explique Sara Rahmani, première auteure de l’étude.

Les agents pathogènes opportunistes intestinaux peuvent dégrader le gluten et produire des peptides qui influencent les interactions entre les cellules épithéliales intestinales et les cellules T.

Tous les patients porteurs de gènes à risque et consommant du gluten ne développent pas la maladie cœliaque. On soupçonne donc que d’autres facteurs jouent un rôle, notamment les déclencheurs microbiens. Par conséquent, cette étude a également exploré l’impact des interactions microbiennes sur la réponse des lymphocytes T induite par la monocouche organoïde exprimant DQ2. Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste produisant des enzymes de type « élastase », capables de métaboliser le gluten en peptides hautement immunogènes⁷. Dans la nouvelle étude, Rahmani et al. a démontré que gluten métabolisé par P. aeruginosa en effet, CD4 exacerbé⁺ Activation des lymphocytes T dans les monocouches exprimant DQ2. Cette découverte soutient davantage l’hypothèse selon laquelle les microbes intestinaux sont des modulateurs supplémentaires de l’inflammation dans la maladie cœliaque, par le biais de divers mécanismes, notamment la modulation de la présentation de l’antigène épithélial^8,9.

Dans l’ensemble, cette étude fournit des preuves convaincantes que les IEC, traditionnellement considérés comme des barrières passives ou des cibles de dommages à médiation immunitaire, contribuent activement à la réponse immunitaire dans la maladie cœliaque en présentant des peptides de gluten aux CD4.⁺ Les cellules T. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques, suggérant que cibler l’expression du CMH de classe II sur les IEC ou perturber la présentation des peptides du gluten dans ce compartiment pourrait prévenir ou diminuer l’inflammation dans la maladie cœliaque. Étant donné que les IEC sont les premières cellules à rencontrer des antigènes alimentaires, cette étude pourrait avoir des implications plus larges pour d’autres maladies associées au CMH de classe II, comme le diabète de type 1, selon les auteurs.

Références:

1. Iversen R, Roy B, Stamnaes J, et al. Une collaboration efficace entre les cellules T et les cellules B guide le biais épitopique des autoanticorps et l’apparition de la maladie cœliaque. PNAS. 2019; 116(30):15134-15139. doi: 10.1073/pnas.1901561116.
2. Høydahl LS, Richter L, Frick R et al. Les plasmocytes sont les cellules exprimant le CMH du peptide du gluten les plus abondantes dans les tissus intestinaux enflammés des patients atteints de la maladie cœliaque. Gastroentérologie. 2019; 156(5):1428-1439.e10. doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.013.
3. Marley NJ, Macartney JC, Ciclitira PJ. Expression de HLA-DR, DP et DQ dans l’intestin grêle des patients atteints de la maladie cœliaque. Clin Exp Immunol. 1987; 70(2):386-393.
4. Heuberger CE, Janney A, Ilott N et al. La présentation de l’antigène MHC de classe II par les cellules épithéliales intestinales ajuste les réponses des lymphocytes T CD4 réactifs aux bactéries. Immunol des muqueuses. 2024; 17(3):416-430. doi: 10.1016/j.mucimm.2023.05.001.
5. Malik A, Sharma D, Aguirre-Gamboa R et al. La signalisation épithéliale de l’IFN g et la présentation compartimentée de l’antigène orchestrent l’immunité intestinale. Nature. 2023 ; 623(7989):1044-1052. est ce que je: 10.1038/s41586-023-06721-1.
6. Rahmani S, Galipeau HJ, Clarizio AV et coll. Activation du CD4 dépendante du gluten⁺Cellules T par épithélium exprimant le CMH de classe II. Gastroentérologie. 2024; doi: 10.1053/j.gastro.2024.07.008.
7. Caminero A, Galipeau HJ, McCarville JL et coll. Les bactéries duodénales des patients atteints de la maladie cœliaque et des sujets sains affectent distinctement la dégradation du gluten et l’immunogénicité. Gastroentérologie. 2016; 151(4):670-683. doi: 10.1053/j.gastro.2016.06.041.
8. Galipeau HJ, Hinterleitner R, Leonard MM et coll. Facteurs non liés à l’hôte influençant l’apparition et la gravité de la maladie cœliaque. Gastroentérologie. 2024; 167(1):34-50. doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.030.
9. Verdu EF, Schuppan D. Cofacteurs, microbes et immunogénétique dans la maladie cœliaque pour guider de nouvelles approches de diagnostic et de traitement. Gastroentérologie. 2021 ; 161(5):1395-1411.e4. est ce que je : 10.1053/j.gastro.2021.08.016.