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Cause génétique d’une maladie neurologique rare découverte après 25 ans de recherche : ScienceAlert

Vous n’en avez peut-être pas entendu parler ataxie spinocérébelleuse type 4 (SCA4), car il s’agit d’une maladie incroyablement rare – mais après un quart de siècle de recherche, le codage génétique derrière SCA4 a maintenant été identifié, ouvrant potentiellement la voie à de nouvelles options de traitement pour cette maladie grave.

Une équipe internationale de chercheurs à l’origine de cette découverte affirme avoir identifié pour la première fois la cause de cette maladie débilitante. Les personnes atteintes de SCA4 développent progressivement des problèmes de marche et d’équilibre qui s’aggravent, et il n’existe actuellement aucun remède.

Comme SCA4 est clairement transmis de génération en génération, les scientifiques savaient que la génétique était impliquée, mais il a fallu les dernières techniques de séquençage du génome et une recherche de 6 495 ensembles de données de séquençage du génome pour révéler qu’une section d’un gène appelée ZFHX3 est le coupable derrière le maladie.

Le gène ZFHX3 a été mis en évidence à l’aide du séquençage du génome à lecture longue, ce qui, comme son nom l’indique, permet d’identifier des fragments d’ADN plus longs. ZFHX3 se trouve dans une zone d’ADN comportant de nombreux segments répétés, ce qui la rend difficile à analyser.

De plus, la mutation elle-même est l’un de ces segments répétitifs.

« Cette mutation est une répétition élargie toxique et nous pensons qu’elle bloque la façon dont une cellule traite les protéines non repliées ou mal repliées », dit le neurologue Stefan Pulst de l’Université de l’Utah.

Une partie de ZFHX3 est beaucoup plus longue qu’elle ne devrait l’être chez les personnes qui développent SCA4, a découvert l’équipe de recherche, et les cellules avec cette version étendue montrent des signes de mauvaise santé – en particulier, elles ne peuvent pas faire le travail essentiel de recyclage des protéines comme ils le devraient.

Des recherches plus approfondies ont montré que la mutation ZFHX3 a bloqué la machinerie de recyclage des protéines, conduisant potentiellement à cellules nerveuses être empoisonné et provoquer des symptômes invalidants qui s’aggravent à mesure que SCA4 s’installe.

Les chercheurs tiennent à reconnaître l’aide qu’ils ont reçue des familles atteintes de SCA4, sans qui la nouvelle découverte n’aurait pas été possible. L’équipe a pu retracer la maladie jusqu’à la vallée du Lac Salé dans les années 1840.

« Je travaille directement sur SCA4 depuis 2010, lorsque la première famille m’a approché, et une fois que vous allez chez eux et que vous apprenez à les connaître, ils ne sont plus le numéro sur le flacon d’ADN », dit la neurologue Karla Figueroa de l’Université de l’Utah.

« Ce sont des gens que vous voyez tous les jours… vous ne pouvez pas vous en aller. Ce n’est pas seulement de la science. C’est la vie de quelqu’un. »

Tous les types d’ataxie spinocérébelleuse affectent environ 150 000 personnes aux États-Unis (population 341,5 millions), et le nombre de personnes atteintes du type 4 spécifique est considérablement inférieur à cela, mais la nouvelle recherche signifie que les personnes touchées peuvent être testées pour le gène responsable de la maladie.

Plus tard, des traitements pourraient être développés, nous savons maintenant ce qui déclenche le SCA4. De plus, les chercheurs à l’origine de la nouvelle étude pensent que quelque chose de similaire pourrait également se produire avec d’autres types d’ataxie spinocérébelleuse.

« La seule étape pour réellement améliorer la vie des patients atteints d’une maladie héréditaire est de découvrir quelle en est la cause principale », dit Pulsation. « Nous pouvons désormais attaquer les effets de cette mutation potentiellement à plusieurs niveaux. »

La recherche a été publiée dans Génétique naturelle.


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