Pendant des années, les scientifiques se sont concentrés sur l’accumulation bêta amyloïde comme principal coupable en Alzheimer Maladie, mais une nouvelle étude suggère que le vrai problème pourrait résider dans un processus de coupe des protéines bloqué dans le cerveau.
Les chercheurs ont constaté que les mutations du gène PSEN1 perturbent la façon dont l’enzyme γ-sécrétase coupe la protéine précurseur amyloïde (APP), conduisant à l’accumulation d’intermédiaires nocifs. Cette découverte passe la lumière de la version bêta amyloïde à l’échec de l’enzyme à traiter correctement l’application, ouvrant de nouvelles portes pour les stratégies de traitement qui pourraient restaurer ce processus perturbé.
De nouvelles perspectives sur les origines d’Alzheimer
Selon une nouvelle étude, la maladie d’Alzheimer est probablement causée par le traitement des protéines bloqué dans le cerveau.
La recherche, publiée en tant que préparation examinée dans elifeexplore comment les mutations du gène préséniline-1 (PSEN1) interfèrent avec le traitement de la protéine précurseur amyloïde (APP). Normalement, l’application est décomposée en protéine bêta amyloïde (Aβ), qui peut s’accumuler dans le cerveau des personnes atteintes d’Alzheimer. L’étude fournit des preuves solides et une analyse détaillée à l’appui de ce lien, et ses résultats pourraient aider à développer des traitements d’Alzheimer.
Examiner l’hypothèse de la cascade amyloïde
Pendant des années, les scientifiques ont étudié l’hypothèse de cascade amyloïde, ce qui suggère qu’une accumulation de protéines Aβ déclenche une série d’événements nocifs conduisant à la neurodégénérescence et à la démence. Cependant, cette nouvelle recherche déplace l’accent sur les problèmes du système de traitement des protéines lui-même, offrant une nouvelle perspective sur les causes profondes de la maladie.
«Malgré les progrès de la compréhension des mutations qui conduisent à l’agrégation Aβ, les incertitudes concernant l’assemblage des protéines Aβ neurotoxiques demeurent», a déclaré l’auteur principal Parnian Arafi, assistant de recherche en chimie médicinale à l’Université du Kansas, États-Unis. «De plus, les essais cliniques de traitements ciblant la protéine Aβ ou ses agrégats n’ont été que modestement efficaces, ce qui a suscité une réévaluation de Aβ en tant que principal moteur du processus pathologique d’Alzheimer.»
Une mise au point croissante est désormais placée sur la production de Aβ – un processus appelé protéolyse, au cours de laquelle une protéine précurseur appelée protéine précurseur amyloïde (APP) est coupée par une enzyme appelée gamma-sécrétase (γ-sécrétase).
Mutations et leur impact sur le traitement des applications
L’auteur principal Michael Wolfe, le professeur de chimie médicinale de Mathias P. Mertes, l’Université du Kansas, et les collègues ont précédemment montré que les mutations trouvées dans la maladie d’Alzheimer familiale (FAD) à début précoce empêchent efficacement la γ-sécrétase, conduisant à une construction (FAD) -Up de longues formes d’intermédiaires APP / Aβ. De plus, dans un modèle de MORM de FAD, ils ont montré que ces complexes stablins γ-sécrétases conduisent à la neurodégénérescence, même lorsque Aβ n’est pas présent.
Dans la présente étude, l’équipe a élargi son analyse à six autres mutations trouvées dans la mode à début précoce, mesurant l’impact de chaque mutation à chaque étape de la production d’Aβ. Ce sont des mutations qui sont explorées par le réseau Alzheimer hérité (Dian), car elles provoquent le développement de la maladie d’Alzheimer chez les personnes âgées de 27 à 58 ans.
Comment les mutations perturbent le processus γ-sécrétase
Pour explorer l’effet des mutations, ils ont généré et purifié les protéines mutantes de la γ-sécrétase, puis les incubés avec un fragment d’applications. Cela leur a permis de déterminer comment l’application mutante a garanti une γ-sécrétase, en mesurant les fragments de protéines résultants en utilisant une technique appelée spectrométrie de masse. Ils ont constaté que toutes les mutations γ-sécrétase testées provoquaient des carences dans plusieurs étapes de traitement des applications, dont la nature variait en fonction de la mutation spécifique. . En mesurant les différents produits générés par chaque mutation, l’équipe pourrait révéler quantitativement comment chacune affecte spécifiquement la production de différentes protéines intermédiaires APP / Aβ.
Protéolyse bloquée et sa connexion avec la neurodégénérescence
Pendant la protéolyse, l’enzyme de la γ-sécrétase se lie ensemble dans un complexe initialement avec l’APP, puis avec les formes intermédiaires ultérieures de la protéine lorsqu’elle est coupée. Pour tester les effets des mutations FAD sur la stabilité de ces complexes enzymatiques sous-substrat, l’équipe a utilisé une paire d’anticorps marqués par fluorescence ciblant le fragment d’application et l’enzyme – une réduction de la quantité de fluorescence indique lorsque l’enzyme et le substrat sont à proximité , c’est-à-dire lié ensemble.
Pour tous les mutants testés, le signal fluorescent a été réduit par rapport à l’enzyme fonctionnelle normale, indiquant que ces mutations augmentent la stabilité des complexes enzymatiques-substrat. Ce résultat a un sens aux côtés de l’analyse initiale de la protéolyse, ce qui suggère que le processus protéolytique avait bloqué.
«Nous avons montré que ces mutations conduisent à une protéolyse au point mort et stabilisent l’enzyme avec son substrat sous une forme intermédiaire», explique Arafi. «Ces résultats sont conformes à notre hypothèse« complexe bloqué », où ce sont ces complexes enzymatiques-substrat qui déclenchent la neurodégénérescence même en l’absence de production amyloïde-protéine bêta-protéine.»
Implications pour les futurs traitements d’Alzheimer
«Les difficultés à identifier les moteurs de la maladie d’Alzheimer et à découvrir des thérapies efficaces suggèrent que les entités et les processus au-delà de la protéine bêta amyloïde pourraient jouer un rôle pivot dans la neurodégénérescence», explique Wolfe. «En nous concentrant sur la maladie d’Alzheimer familiale, nous avons simplifié l’identification des mécanismes pathogènes, ouvrant la porte au développement de nouveaux traitements. Nous proposons que les activateurs de la γ-sécrétase qui peuvent sauver la protéolyse au point mort pourraient compléter les traitements ciblant d’autres voies associées à Alzheimer. »
Référence: «Les complexes d’Alzheimer-Mutant γ-sécrétase startent la production de β-peptide amyloïde» par Parnian Arafi, Sujan Devkota, Emily Williams, Masato Maesako et Michael S Wolfe, 21 janvier 2025, elife.
Doi: 10.7554 / elife.102274.2
