Les scientifiques ont identifié un circuit cérébral qui, lorsqu’il est activé, réduit l’anxiété sans altérer la mémoire.
En utilisant des médicaments sensibles à la lumière, ils ont identifié une voie neuronale prometteuse qui pourrait conduire à des traitements anxieux plus efficaces et plus sûrs.
Cibler l’anxiété avec la recherche sur les circuits cérébraux
Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont identifié un circuit cérébral spécifique qui, lorsqu’il est inhibé, réduit l’anxiété sans provoquer des effets secondaires notables – au moins dans les modèles précliniques. Leurs résultats mettent en évidence une nouvelle cible potentielle pour traiter les troubles de l’anxiété et introduire une stratégie plus large pour étudier les effets des médicaments dans le cerveau à l’aide d’une technique appelée photopharmacologie.
Publié le 28 janvier dans la revue scientifique NeuroneL’étude a examiné comment les composés de médicaments expérimentaux interagissent avec un récepteur des cellules cérébrales connu sous le nom de récepteur 2 du glutamate métabotrope 2 (MGLUR2). Alors que les récepteurs MGLUR2 sont présents dans de nombreux circuits cérébraux, les chercheurs ont découvert que les activant dans une voie particulière conduisant à l’amygdale – une zone impliquée dans le traitement des émotions – a considérablement réduit les comportements liés à l’anxiété sans provoquer des effets secondaires nocifs. Il s’agit d’un développement prometteur, car de nombreux traitements existants pour l’anxiété et les troubles paniques peuvent entraîner des déficiences cognitives et d’autres conséquences indésirables.
Une nouvelle voie pour le développement de médicaments
«Nos résultats indiquent une nouvelle cible importante pour le traitement des troubles liés à l’anxiété et montrent que notre approche basée sur la photopharmacologie est prometteuse plus largement comme un moyen de reculer précisément le fonctionnement de la thérapeutique dans le cerveau», a déclaré l’étude, auteur principal, le Dr Dr. . Joshua Levitz, professeur agrégé de biochimie à Weill Cornell Medicine.
Les co-premières auteurs de l’étude sont les Drs. Hermany Munguba et Ipsit Srivastava, un ancien et actuel associé postdoctoral, respectivement, dans le Labory Levitz, et le Dr Vanessa Gutzeit, doctorant au Labory Levitz au moment de l’étude.
Il a été démontré que l’activation de mGlur2 – un minuscule «gradateur» qui réduit la transmission synaptique de son neurone hôte – a eu des effets de réduction de l’anxiété dans des études préalables précliniques et petites cliniques. Cependant, le développement de cette classe de médicaments a été bloqué en partie par des préoccupations concernant les effets secondaires potentiels. MGLUR2 se trouve dans de nombreux circuits cérébraux différents, et les médicaments qui les ciblent activent souvent d’autres membres de la famille MGLUR, contribuant également à la possibilité que ces médicaments aient des effets secondaires indésirables.
Cartographie des circuits d’anxiété dans le cerveau
Dans la nouvelle étude, le Dr Levitz et son équipe ont avancé la compréhension de la façon dont les activateurs de MGLUR2 travaillent sur le cerveau avec leur nouvelle boîte à outils pour cartographier les effets des médicaments spécifiques aux circuits. Dans les premières expériences, ils ont confirmé qu’une partie de l’amygdale connue sous le nom d’amygdale basolatérale (BLA) est le lieu principal où les composés activant les mglur2 exercent leurs effets réducteurs d’anxiété. Avec des outils génétiques et un traceur spécial marqué virus Cela peut se déplacer «en amont» le long des fibres nerveuses, ils ont isolé deux circuits spécifiques qui se terminent dans le BLA, expriment des niveaux élevés de mGluR2 et induisent des signes d’anxiété chez la souris lorsqu’ils sont actifs.
Ils ont ensuite déployé une technique de photopharmacologie qui a été développée pour la première fois par le Dr Levitz lorsqu’il était étudiant diplômé au début des années 2010. La technique utilise de petites molécules qui sont attachées à MGLUR2 et peuvent activer le récepteur – dans n’importe quel circuit cérébral d’intérêt – lorsqu’il est «allumé» par des couleurs de lumière spécifiques. L’équipe a constaté que dans l’un des circuits BLA, qui s’étend d’une région du cerveau appelée le cortex préfrontal ventromédial, activant la signalisation MGLUR2 réduite d’évitement spatial, un signe d’anxiété classique chez la souris. Cependant, cet effet réducteur de l’anxiété s’est accompagné de troubles de la mémoire, un effet secondaire indésirable.
«Ce déficit de mémoire de travail que nous avons observé peut être une base pour les troubles cognitifs associés aux médicaments anxieux typiques», a déclaré le Dr Levitz.
Ciblant le bon circuit pour le soulagement de l’anxiété
Dans l’autre circuit, qui se déroule vers le BLA à partir d’une partie sensorielle et interoception (détection interne du corps), une partie intégrante du cerveau appelé insula, l’activation de mGluR2 a eu des effets de réduction de l’anxiété différents, normalisant la sociabilité et le comportement d’alimentation. Dans ce cas, il n’y avait aucune déficience cognitive apparente – indiquant que ce circuit insula-BLA pourrait être étudié en outre comme une cible possible sans effet secondaire pour traiter l’anxiété et les conditions connexes.
Orientations futures dans le traitement de l’anxiété
« L’une des prochaines étapes sera de trouver un moyen de cibler ce circuit sélectivement – en d’autres termes, pas via mGlur2, car MGLUR2 est partout », a déclaré le Dr Levitz.
Lui et ses collègues poursuivent maintenant cet objectif, a-t-il dit, et utilisent également leur nouvelle boîte à outils de cartographie de circuit pour enquêter sur d’autres classes de médicaments, y compris les opioïdes et les antidépresseurs.
Reference: “Projection-targeted photopharmacology reveals distinct anxiolytic roles for presynaptic mGluR2 in prefrontal- and insula-amygdala synapses” by Hermany Munguba, Ipsit Srivastava, Vanessa A. Gutzeit, Ashna Singh, Akshara Vijay, Melanie Kristt, Anisul Arefin, Sonal Thukral, Johannes Broichhagen, Joseph M. Stujenske, Conor Liston et Joshua Levitz, 28 janvier 2025, Neurone.
Doi: 10.1016 / j.neuron.2025.01.002
La recherche signalée dans cette histoire a été soutenue en partie par l’Institut national de la santé mentale et l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, tous deux partie du Instituts nationaux de santévia les numéros de subvention R01MH129693, R01MH123154, R01MH118451, R01NS126073, F31MH123130 et K08MH127383.
