Les souvenirs chez des souris stressées montrent une aversion généralisée et un mécanisme possible du SSPT
Des scientifiques de l’Hospital for Sick Children (SickKids) ont découvert que le stress modifie la façon dont notre cerveau code et récupère les souvenirs aversifs. Les recherches de l’équipe, y compris des travaux sur des souris vivantes, ont découvert le rôle de la signalisation endocannabinoïde (eCB) dans les processus biologiques à l’origine de la généralisation de la mémoire aversive induite par le stress. Les scientifiques, dirigés par Sheena Josselyn, PhD, et Paul Frankland, PhD, tous deux scientifiques principaux du programme de neurosciences et de santé mentale, ont en outre identifié une intervention qui pourrait indiquer de nouvelles approches thérapeutiques pour restaurer une spécificité de mémoire appropriée chez les personnes atteintes de post- trouble de stress traumatique (SSPT).
« Un peu de stress, c’est bien, c’est ce qui vous fait vous lever le matin lorsque votre réveil sonne, mais trop de stress peut être débilitant », a déclaré Josselyn, titulaire d’une chaire de recherche du Canada sur les bases des circuits de la mémoire. « Nous savons que les personnes atteintes du SSPT réagissent de manière craintive face à des situations ou à des environnements sûrs, et nous avons trouvé un moyen de limiter cette réaction de peur à des situations spécifiques et potentiellement de réduire les effets néfastes du SSPT. »
Les chercheurs ont rendu compte de leurs découvertes dans Celluledans un article intitulé «Le stress perturbe les ensembles d’engrammes dans l’amygdale latérale pour généraliser la mémoire des menaces chez la souris« , dans lequel ils ont conclu: « Les données actuelles améliorent notre compréhension de la manière dont le stress, via les eCB, affecte la mémoire au niveau des circuits et peut fournir des pistes potentielles pour des interventions thérapeutiques dans les troubles liés au stress. »
Si vous trébuchez lors d’une présentation, vous pourriez vous sentir stressé la prochaine fois que vous devrez présenter, car votre cerveau associe ce souvenir à votre prochaine présentation. Ce type de stress est lié à un seul souvenir. Le stress est également une arme à double tranchant en matière de mémoire. Bien que les événements stressants ou émotionnels soient généralement plus mémorables, le stress peut également rendre plus difficile la récupération des souvenirs.
Le stress provoqué par des événements traumatisants peut également se propager bien au-delà de l’événement initial. Dans le syndrome de stress post-traumatique et le trouble d’anxiété généralisée, la généralisation excessive des souvenirs aversifs entraîne une incapacité à faire la distinction entre les stimuli dangereux et sûrs. Cette généralisation de la mémoire aversive induite par le stress peut s’étendre bien au-delà de l’événement d’origine, où des feux d’artifice ou des pétarades de voiture peuvent déclencher des souvenirs effrayants apparemment sans rapport. « Les souvenirs de menaces trop généralisés, dans lesquels il est impossible de distinguer les stimuli dangereux des stimuli sûrs, sont la marque de plusieurs troubles psychiatriques, notamment le trouble de stress post-traumatique (SSPT) et le trouble d’anxiété généralisée », ont écrit les auteurs.
Cependant, jusqu’à présent, il n’était pas clair si le stress jouait un rôle dans la généralisation de la mémoire. « Le stress a été impliqué dans la genèse du SSPT et induit une généralisation de la mémoire des menaces », a poursuivi l’équipe. « Par conséquent, comprendre comment le stress favorise la généralisation de la mémoire des menaces reste une question importante et sans réponse. »
Pour tester si le stress a un impact sur la spécificité de la mémoire, les chercheurs ont entraîné des souris à associer un son au stress et un autre son à l’absence de stress. Ensuite, ils ont testé la capacité des souris à réagir de manière appropriée aux différents sons. Les souris placées dans une expérience contrôlée et extrêmement stressante ont présenté un comportement défensif quel que soit le son qui leur était joué, ce qui suggère que l’expérience stressante a interféré avec leur capacité à former des souvenirs spécifiques. En revanche, les souris témoins qui n’avaient pas été soumises à un stress présentaient un gel défensif uniquement en réponse au son d’origine.
Les souris stressées présentaient des taux élevés de corticostérone (CORT) dans le sang, et les chercheurs ont ensuite testé si la corticostérone elle-même pouvait avoir un impact sur la formation de la mémoire. Ils ont montré que les souris recevant de la corticostérone avant l’entraînement étaient également incapables de former des souvenirs spécifiques des deux sons, et que l’administration de métyrapone, un produit chimique qui inhibe la synthèse des glucocorticoïdes, rétablissait la capacité des souris stressées à former des souvenirs spécifiques.
Les souvenirs spécifiques sont codés par des groupes de neurones appelés engrammes. « Les souvenirs d’événements, y compris d’événements menaçants, sont codés par des ensembles de neurones principaux actifs pendant l’événement, appelés traces mnésiques ou ensemble d’engrammes », expliquent les auteurs. La plupart des engrammes n’impliquent que quelques neurones, mais les chercheurs ont montré que les engrammes généralisés formés par des souris stressées étaient plus grands, car les interneurones inhibiteurs qui maintiennent habituellement l’exclusivité des engrammes n’ont pas réussi à faire leur travail. Ce changement, à son tour, était dû aux endocannabinoïdes (eCB) libérés dans l’amygdale en réponse à la corticostérone.
Le système endocannabinoïde améliore la formation de la mémoire et aide à relier les expériences vécues à des résultats comportementaux spécifiques. Dans l’amygdale, le centre de traitement des émotions du cerveau, certains interneurones « gardiens » possèdent des récepteurs spéciaux pour les endocannabinoïdes et aident à limiter la taille de l’engramme et la spécificité de la mémoire. Mais lorsque trop d’endocannabinoïdes sont libérés, la fonction des interneurones gardiens est perturbée, provoquant une augmentation de la taille de l’engramme.
« Lorsque nous avons manipulé les récepteurs endocannabinoïdes dans un seul type de cellule particulier dans une région du cerveau, cela a restauré la spécificité de la mémoire et la taille de l’engramme », a déclaré Matthew Hill, PhD, chercheur sur le stress et co-auteur principal, professeur à l’Université de Calgary. « Tout ce phénomène est médié par un microcircuit très discret dans l’amygdale, mais vous pouvez effectuer une manipulation pharmacologique systémique tout en l’empêchant, ce qui est très encourageant du point de vue de savoir si cela pourrait un jour être utilisé à des fins thérapeutiques chez l’homme. »
Josselyn a ajouté : « Les récepteurs endocannabinoïdes fonctionnent comme une corde de velours dans un club exclusif. Lorsque le stress induit la libération d’un trop grand nombre d’endocannabinoïdes, la corde de velours tombe, provoquant la formation de souvenirs effrayants aversifs plus généralisés. En bloquant ces récepteurs endocannabinoïdes uniquement sur ces interneurones spécifiques, nous pourrions essentiellement prévenir l’un des symptômes les plus débilitants du SSPT.
Les auteurs ont déclaré : « … conformément aux rapports précédents, nous constatons que l’apprentissage aversif mobilise la signalisation eCB dans l’amygdale et étendons ces résultats en montrant que cet effet est augmenté par la pré-exposition à l’administration systémique de CORT ou au stress… Les résultats actuels s’ajoutent à la riche littérature sur le rôle des eCB dans de nombreuses régions du cerveau dans la modulation et la médiation des effets du stress sur la menace et l’anxiété, en plus d’autres réponses comportementales et physiologiques au stress.
Josselyn a ajouté : « Nous commençons maintenant à vraiment comprendre comment le stress affecte les souvenirs aversifs, et je pense que c’est une bonne nouvelle pour tout le monde… Nous avons pu isoler les mécanismes synaptiques qui sont à l’origine de cela et également montrer que ce même phénomène peut être manipulé ou bloqué. en utilisant des médicaments systémiquement disponibles.
En 2023, Josselyn, Frankland et leurs collègues rendu compte du travail qui a identifié des engrammes de mémoire plus grands et plus généralisés dans le cerveau en développement que dans le cerveau adulte, tout comme les engrammes de mémoire induits par le stress. Alors que les chercheurs continuent d’explorer ce lien inattendu entre la taille des engrammes, le stress et l’âge, les équipes se penchent également sur l’impact des facteurs de stress quotidiens sur les souvenirs heureux. « Les nombreuses fonctions et processus biologiques qui composent la complexité de la mémoire humaine sont encore à découvrir », a déclaré Frankland, titulaire d’une chaire de recherche du Canada en neurobiologie cognitive. « Nous espérons qu’en comprenant mieux la mémoire humaine, nous pourrons éclairer les thérapies du monde réel pour les personnes souffrant de divers troubles psychiatriques et autres troubles cérébraux tout au long de leur vie. »
Les auteurs ont conclu : « … cette étude donne un aperçu de la manière dont le stress aigu induit une généralisation de la mémoire des menaces chez la souris, à la fois au niveau moléculaire et au niveau des circuits. » Les résultats, suggèrent-ils, «… offrent des pistes potentielles pour des interventions thérapeutiques visant à améliorer les altérations de la mémoire induites par le stress et pourraient avoir des implications sur les troubles psychiatriques liés au stress.»
À l’avenir, les chercheurs souhaitent déterminer si le stress influence également la spécificité des souvenirs non aversifs. Ils prévoient également d’examiner si les cannabinoïdes exogènes, par exemple le cannabis, auraient un effet similaire sur la spécificité de la mémoire, ce qui pourrait avoir des implications sur la gestion du SSPT.
« Nous avons uniquement examiné les souvenirs de menaces aversives, mais il serait intéressant d’examiner si le stress augmente de la même manière la généralisation des souvenirs enrichissants », a noté Frankland. Hill a ajouté : « Étant donné que ce phénomène impliquait l’activation des récepteurs endocannabinoïdes, il serait très intéressant de voir si un animal défoncé présente une réponse de généralisation similaire. C’est l’une des choses que je serais curieux de présenter rapidement comme suivi, car si c’était le cas, cela aurait des implications intéressantes étant donné que toute la conversation qui existe actuellement autour du cannabis et du SSPT est très confuse.
