Données intermédiaires ALIGN : l’Atrasentan réduit la protéinurie dans la néphropathie à IgA

SAN DIEGO — Un nouveau médicament a réduit de manière significative la protéinurie liée à la néphropathie à IgA, selon les résultats provisoires de l’étude ALIGN.

Dans l’essai de phase III, parmi 270 patients atteints de cette maladie rénale rare, ceux sous atrasentan avaient un taux de 36,1 points de pourcentage (IC à 95 % -44,6 à -26,4, P.Réunion de la Semaine du rein de l’American Society of Nephrology.

Au cours d’une période de 36 semaines, les patients sous 0,75 mg/jour d’atrasentan ont présenté une réduction de 38,1 % de l’UPCR contre une réduction de 3,1 % avec le placebo. Le groupe sous traitement a présenté une réduction significative de l’UPCR à la semaine 6.

« Ce bénéfice est cliniquement significatif, en particulier dans le contexte d’une population d’essai à haut risque (les patients présentaient une excrétion urinaire totale de protéines ≥ 1 g par jour au départ, malgré des soins de soutien appropriés) », Heerspink et ses collègues ont déclaré dans un article que a été publié simultanément dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre (NEJM).

« Bien que les résultats finaux de l’essai ALIGN soient nécessaires pour confirmer que la réduction de la protéinurie observée avec l’atrasentan se traduit par une réduction du déclin du DFGe, il existe une confiance croissante dans le rapport protéine/créatinine urinaire en tant que biomarqueur de substitution dans la néphropathie à IgA,  » ils ont dit.

Heerspink a déclaré que les résultats de la modification du DFGe par rapport à la strate principale seront présentés une fois que tous les patients auront terminé la période d’étude en double aveugle de 136 semaines. Ce critère d’évaluation montrera si le médicament préserve réellement la fonction rénale.

De nouveaux traitements sont nécessaires pour la néphropathie à IgA, car environ la moitié des patients évolueront vers une insuffisance rénale dans les 20 ans suivant le diagnostic. Ce besoin non satisfait a conduit à une récente poussée vers le développement de nouveaux traitements comme l’atrasentan, qui agit comme un inhibiteur sélectif du récepteur de l’endothéline de type A.

D’autres médicaments nouvellement développés pour la néphropathie à IgA comprennent le budésonide à libération ciblée (Nefecon) et l’iptacopan (Fabhalta) – un inhibiteur alternatif de la voie du complément – qui ont obtenu l’approbation accélérée de la FDA en août 2024 sur la base des résultats positifs d’essais intermédiaires utilisant le même critère d’évaluation de substitution de réduction de la protéinurie. Ce médicament attend l’approbation traditionnelle suite aux résultats attendus de l’essai eGFR avec l’essai APPLAUSE-IgAN.

« Ces deux procès [ALIGN and APPLAUSE-IgAN] sont jugés prometteurs, étant donné que les essais avec des paramètres de substitution sont largement considérés comme prédictifs », Julie R. Ingelfinger, MD, NEJM rédacteur en chef adjoint, a déclaré dans un éditorial d’accompagnement.

« Pourtant, il n’est pas encore clair si et à quelle fréquence les médicaments déjà approuvés ou qui seront bientôt approuvés selon une procédure accélérée sur la base de tels critères de substitution continueront à être approuvés une fois que les résultats des critères définitifs prévus auront été évalués », a-t-elle ajouté. « Il ne fait aucun doute que les résultats de ces derniers objectifs influenceront la durée de vie de cette nouvelle voie. »

L’atrasentan a déjà démontré son efficacité dans l’essai ouvert AFFINITY basket, où il a réduit le rapport protéine/créatinine urinaire sur 24 heures de 48 % après 12 semaines de traitement lorsqu’il est ajouté aux doses maximales tolérées d’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). inhibiteurs ou bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (ARA).

Dans l’étude ALIGN en double aveugle, 340 patients ont été recrutés, mais les résultats intermédiaires ne reflètent que les 270 premiers patients de la strate principale (135 par groupe d’essai) qui ont terminé la visite de la semaine 36.

La participation à l’essai était exclusive aux adultes présentant une néphropathie à IgA prouvée par biopsie, une excrétion urinaire totale de protéines d’au moins 1 g par jour et un DFGe d’au moins 30 ml/min/1,73 m2. Tous recevaient une dose maximale tolérée d’un inhibiteur de l’ECA ou une dose stable d’ARA pendant au moins 12 semaines avant le dépistage. Les patients incapables de prendre des inhibiteurs du SRA étaient éligibles ; cependant, le pourcentage total de ces patients ne pourrait pas dépasser 5 % de la population totale », expliquent les auteurs.

L’âge moyen des participants était de 45 ans, 41 % étaient des femmes, 47 % venaient d’Asie, le DFGe moyen à l’inclusion était de 58,9 mL/min/1,73 m²et l’UPCR médian était de 1 433 mg/g.

Dans une analyse de sous-groupes qui a stratifié les patients en fonction du sexe, de l’âge, de la race, de l’origine ethnique, du continent et du fait qu’ils soient originaires d’Asie ou non, presque tous les groupes étaient favorables à l’atrasentan. Les deux seuls sous-groupes présentant une baisse non significative de l’UPCR étaient six patients âgés de 65 ans et plus et les 12 patients européens.

Tous les sous-groupes stratifiés par caractéristiques cliniques (UPCR de base et de dépistage, pression artérielle, DFGe et utilisation de diurétiques) étaient en faveur de l’atrasentan.

Les patients prenant un inhibiteur du SGLT2 pourraient être inscrits dans une strate exploratoire. Ce sous-groupe de 29 patients a eu des résultats similaires à la strate principale, marqués par une réduction de l’UPCR de -39,6 % chez 14 patients sous atrasentan et de -3,4 % (IC à 95 % -26,3 à 26,5) chez les 15 patients sous placebo à la semaine 36 (moyenne géométrique entre -différence de groupe de -37,4 points de pourcentage, IC à 95 % -57,2 à -8,5).

L’Atrasentan a également été bien toléré avec un profil d’innocuité favorable, marqué par un pourcentage similaire de patients présentant des événements indésirables (EI) entre les deux groupes. Aucun EI grave survenu pendant le traitement ou ayant entraîné l’arrêt du médicament à l’étude n’est survenu.

La rhinopharyngite, l’œdème périphérique, l’anémie, la fièvre et les infections des voies respiratoires supérieures étaient des EI plus fréquents dans le groupe atrasentan que dans le groupe placebo. En outre, certains EI particulièrement intéressants – anémie, rétention d’eau et vasodilatation ou hypotension – étaient plus fréquents avec l’atrasentan.